肝豆状核变性

2024-07-07 0 386
肝豆状核变性(HLD),又称威尔逊病(WD),是一种遗传性铜代谢障碍性疾病,它会导致铜在体内蓄积,引起肝脏、大脑、肾脏、角膜等多器官、多系统不可逆的损害,造成不同身体部位损害,甚至危及生命。

肝豆状核变性在世界范围内的患病率较高,约为0.25/10000~4/10000。本病在中国也不少见,一项来自中国安徽省的调查结果推测,我国肝豆状核变性的患病率约为0.587/10000,但实际患病率可能更高。

肝豆状核变性可在任何年龄发病,我国主要发病人群是儿童和青少年,男性稍多于女性,常常隐匿起病,病情进展缓慢,可有阶段性缓解或加重,亦有进展迅速者。如果不经治疗,会出现严重的肝脏或神经系统损害,病死率比一般人群高5.0%~6.1%。

肝豆状核变性会遗传吗?

遗传,肝豆状核变性是一种代谢性、遗传性疾病,属常染色体单基因隐性遗传。

常染色体隐性遗传病的特点是:

1.患者和基因型正常的人结婚,生出的孩子都正常;

2.患者和携带一个致病基因的「正常人」结婚,生出的孩子有50%的患病机会;

3.两个携带致病基因的「正常人」结婚,生出的孩子有25%的患病机会;

4.两个患者结婚,生出的孩子100%患病,男女孩子患病的机会均等。

病因

肝豆状核变性是因铜转运ATP酶β(ATP7B)基因突变而导致的。

ATP7B基因可编码P型ATP酶,帮助人体内的铜离子随着胆汁排出体外。如果该酶缺失或者功能下降,铜离子经胆汁排泄减少,就导致铜离子沉积于肝脏,并可分泌入血,沉积于大脑、肾脏、角膜等器官组织,从而导致肝损害、中枢神经系统异常和精神症状等表现。

症状

肝豆状核变性患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异,主要表现为肝脏和(或)神经系统受累、精神异常、眼部症状。

1. 肝损害表现:如倦怠、乏力、纳差、肝区疼痛、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大 甚至肝硬化等症状和体征。部分患者表现为血白细胞、红细胞二系或血白细胞、红细胞、血小板三系细胞减少;还有部分患者可无明显症状和体征,仅在体检时发现肝功能异常。

2. 神经精神损害表现:如肢体舞蹈样、手足徐动样动作,言语不清、发音吃力、口角流涎、吞咽困难、饮水呛咳,行走不稳、肢体震颤、肌强直,亦可有边缘性头疼和失眠、癫痫等;部分患者有行为改变,不能完成精细动作,小儿患者常有学习成绩下降、写字潦草等表现。

3. 眼睛损害:主要表现为铜沉积在角膜的周围缘形成一个金黄色或褐色的色素环,即角膜K-F环。

4. 肾损害:主要表现为肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等。

5. 骨关节肌肉损害:主要表现为骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等。

6. 血液系统损害:主要表现为溶血性贫血。

7. 部分患者还会伴有比较罕见的临床症状,如青春期月经延迟、 皮肤损害、鼻衄、心脏左房左室增大、中枢性尿崩症等。

就医

 

肝豆状核变性看什么科?

肝病科或消化内科、神经内科、儿科等。

肝豆状核变性要做哪些检查?
1
血清铜蓝蛋白

血清铜蓝蛋白正常值范围为0.26-0.36g /L,<0.1g/L强烈支持疾病的诊断。

2
24小时尿铜

有助于肝豆状变性的诊断和治疗监测。24小时尿铜排泄量>100μg对诊断肝豆状变性具有重要价值。

3
血清铜检测

肝豆状变性患者血清铜通常与铜蓝蛋白水平成比例下降。

4
基因检测

对于临床表现不典型而又高度疑诊患者,可先行ATP7B 基因的热点突变检测,无阳性发现者应筛查ATP7B 基因全长编码区及其侧翼序列。

5
肝功能检查

看患者有没有肝功能的损伤。

6
血、尿常规检查

可辅助判断肝功能是否有损伤,以及有无肝硬化、消化道出血等并发症。

7
核磁共振成像(MRI)

可检查脑部是否有病变。

8
穿刺检查

当临床怀疑肝豆状变性,或需排除合并其他肝病时,可进行肝脏病理检查,有助于肝豆状变性的组织学诊断、病变程度判断以及疗效评估。

治疗

肝豆状核变性该如何治疗?

肝豆状变性治疗一般分为初始治疗和维持治疗,一般经过6~12个月初始治疗,患者临床症状和生化指标异常趋于稳定后,即可进入维持治疗。

临床上比较有效的治疗方法有:

1
药物治疗

治疗药物分为两大类,一是增加尿铜排泄的药物,为铜螯合剂;二是阻止铜吸收的药物。虽然两者的作用机制不同,但是都能减少体内蓄积的铜,实现铜的负平衡。

2
对症治疗

肝损害患者可适当给予保肝治疗。神经精神症状患者可在神经科医师指导下对症治疗。

如肌张力障碍和肢体僵硬者可选用金刚烷胺、苯海索、复方多巴类制剂、巴氯芬等;震颤可选用苯海索、复方多巴类制剂等 ;

舞蹈样动作和手足徐动症可选用氯硝西泮、氟哌啶醇;

兴奋躁狂者可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等;

淡漠、抑郁的患者可应用抗抑郁药物。

存在神经精神症状者,根据个体情况可进行康复治疗。

3
手术治疗

包括脾切除和肝移植,对于严重脾功能亢进患者,长期白细胞和血小板显著减少,经常出血或感染。肝豆状变性所致急性肝衰竭的患者,以及失代偿期肝硬化经抗铜治疗效果不佳或不耐受的严重病例,可以考虑肝移植治疗。

治疗肝豆状核变性的药物有哪些?
1
增加尿铜排泄的药物

(1)D-青霉胺:世界上第一个口服的治疗肝豆状变性药物,目前是治疗本病的一线药。适用于各种临床类型的肝豆状变性患者,但有严重神经症状的患者应谨慎使用,同时服药过程需注意该药物可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力,甚至极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。

(2)二巯丙磺酸钠:其驱铜作用是D-青霉胺的2.6 倍,治疗后神经症状加重等不良反应少于 D-青霉胺。适用于急性肝衰竭等重症肝豆状变性患者、存在神经精神症状的肝豆状变性患者,以及对D-青霉胺过敏,或 D-青霉胺疗效欠佳需要快速驱铜的患者。

(3)二巯丁二酸:驱铜作用较D-青霉胺弱,但有助于改善神经精神症状,不良反应相对较少。适用于有不同程度肝损伤,或神经精神症状的肝豆状变性患者,以及对D-青霉胺过敏或不耐受者。

(4)曲恩汀:在欧美国家已取代D-青霉胺成为治疗肝豆状变性的首选药,目前国内尚无供应。

2
减少铜吸收的药物

(1)锌剂:适用于无症状者的初始治疗或有症状者的维持治疗、妊娠期患者,以及D-青霉胺治疗不耐受者。锌剂的长期疗效可靠,但其作用缓慢,治疗1~3个月才能起效。

(2)四硫代钼酸铵:是强效、速效抗铜剂,但该药目前正在临床试验阶段。

预防

 

 

如何预防无症状肝豆状核变性患者发病?

 

可在低铜饮食的基础上,早期给予锌剂或D-青霉胺抗铜治疗,可以有效地预防肝豆状核变性的发病。若患者长期治疗的依从性好,其生存率与普通人群相近。

对于无症状的婴幼儿,可在2~3岁后开始锌剂治疗。

 

肝豆状核变性可以预防吗?

 

肝豆状核变性是常染色体隐形遗传病,这种遗传病容易出现在近亲结婚的情况下。所以,避免近亲结婚,理论上说可以大大减少后代肝豆状核变性几率。

随着医学发展和社会进步,近亲结婚的情况已经很少见了,为什么还会发生肝豆状核变性呢?

原因是没有亲戚关系的两夫妻,也有很小很小的概率同时携带致病基因,两个致病基因拼在一起,就可能导致肝豆状核变性发生,这种情况非人力所能避免,无法预防。

日常

肝豆状核变性患者饮食上要注意什么?

低铜饮食可能会延迟肝豆状核变性症状的出现并控制疾病的进展,建议肝豆状核变性患者在饮食上要注意以下几点:

1. 在治疗初期应避免进食铜含量高的食物,如动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等;

2. 适当多吃富含钙、铁锌等元素的食物,如瘦肉、鱼、牛奶、芹菜、菠菜等,同时多吃豆制品、发酵食物,可促进锌、铁的吸收;

3. 不用铜制的餐具及用具;

4. 如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水,应检查其含铜量,如果水的铜含量高,建议使用净水系统。

5. 适当摄入含巯基饮食,如食葱、蒜等, 忌用浓茶、咖啡等兴奋神经作用的饮食。

肝豆状核变性患者为何也要做心理治疗?

据报道,约70%的肝豆状核变性病人存在主要以焦虑、抑郁等表现的精神心理障碍, 且少数病人有人格特征的变化,分为外向-情绪稳定、外向-情绪不稳定、内向-情绪稳定、内向-情绪不稳定四个人格类型,内外向分布有两极化的倾向,且以外向型多见,更多出现厌恶、敌对、摔物、争论,直至不能控制脾气爆发、投射思维、猜疑、妄想、被动体验及夸大等行为表现。

肝豆状核变性患者多久复查一次?
1
前3个月

每月应进行1~2次监测,包括症状、体征和实验室指标(血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、24小时尿铜、血清铜及铜蓝蛋白、血清游离铜等,锌剂治疗患者尚需监测尿锌)变化,来评估治疗的有效性、依从性,并密切观察药物的不良反应。

2
病情好转后

每1~3个月监测1次,维持治疗期每年监测 2~3 次。

使用螯合剂治疗维持期应追求24小时尿铜200~500 μg,血清游离铜 100~150 μg/L;锌剂治疗患者24小时尿锌应> 2000 μg、24小时尿铜 < 75 μg,血清游离铜 100~150 μg/L。螯合剂停药48小时后检测尿铜,若< 100 μg/24 h,表明药物驱铜充分、控制较好,可每年评估1次。K-F 环应每年评估,每6个月行1次肝(脾)脏超声学检查。

以神经系统为主要表现的患者,在治疗前应使用统一威尔逊病评定量表及改良Rankin评分,来评估神经精神症状的严重程度;MRI 检查可用于评估患者脑部器质性病变的严重程度,并也用于病情监测,来判断症状改善或加重程度。

如何护理肝豆状核变性患者?

肝豆状核变性患者由于能量消耗较大,身体出汗较多,因此需要加强皮肤护理,日常中指导患者穿戴舒适宽松的棉质衣物,及时的更换衣物保证皮肤干燥清洁;

如果患者长期卧床,要定期帮助患者进行翻身和拍背护理,避免长期压迫患者的同一部位产生压疮等不良护理情况,同时注意观察患者的口腔清洁情况,定时为患者进行口腔清洁护理工作。

另外,要为患者提供一个轻松、安静的居住环境,室内的温度和湿度要合适,平时保持心情舒畅。

肝豆状核变性患者可以怀孕吗?

可以。

虽然肝豆状核变性患者流产风险可能增加,但大多数接受治疗且病情稳定的患者可成功妊娠。

抗铜治疗对肝豆状核变性孕妇相对安全,妊娠期间应继续应用D-青霉胺和/或锌剂抗铜治疗,并密切监测患者的病情变化及胎儿发育,常规评估肝硬化和门静脉高压风险。

肝豆状核变性患者可以哺乳吗?

由于所有可用的抗铜药物都会进入乳汁,并可能导致婴儿缺铜,所以不建议患者母乳喂养。

产检可以筛查出肝豆状核变性吗?

肝豆状核变性并不是产检必须筛查的项目,如果父母或者近亲中有患此病,又十分担心后代患病,需要在对父母的基因型检测综合评估后再决定胎儿是否需要检测。

胎儿检测常用的是羊水穿刺脱落细胞学检测,但羊水穿刺有增加流产的风险,进行检查前一定要充分权衡利弊。

预后

近年研究结果表明,约80%~85%接受治疗的肝豆状核变性患者长期预后良好。

如果能够早期诊断,进行长期规范的限铜抗铜治疗,无症状肝豆状核变性患者生存率与一般人群相似,有临床症状的肝豆状核变性患者可延缓甚至避免并发症的发生,促进肝功能和神经系统症状改善,大部分肝豆状核变性患者可正常地生活和工作。

然而,不遵医嘱、随意服药或自行中止治疗的患者,会出现疾病进展,并可能在短期内发生终末期肝病或严重的神经系统并发症,甚至导致死亡。

参考资料:

[1] 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(1):12.

[2] 梁娜. 肝豆状核变性的临床特点及诊断研究进展[J]. 现代医学与健康研究电子杂志, 2022, 6(3):5.

[3] 黄春燕.心理护理结合健康教育 在肝豆状核变性患者中的应用效果[J].实用妇科内分泌电子杂志,2020,(7):102-103.

[4] 周玲燕. 肝豆状核变性病人的护理研究现状[J]. 护理研究:下旬版, 2016, 30(9):3.

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